作者丨陆娇
图丨新生儿热点论坛
新生儿持续肺动脉高压（PPHN）是严重的新生儿疾病，iNO作为选择性血管舒张剂，是目前PPHN治疗的主要手段。但是，仍有约30%的患儿对iNO的治疗无反应，给临床的救治带来巨大的挑战。体外膜肺（ECMO）技术的发展提高了难治性PPHN患儿的存活率，但目前大多数NICU尚不能实现，而是更多地依赖于呼吸支持和血管活性药物的应用。PPHN复杂的循环病理生理下，最佳的血管活性药物需要在提高体循环阻力（SVR）和心功能的同时，能够降低肺循环阻力（PVR），而精氨酸加压素（AVP，又称血管加压素或抗利尿激素）因具备这一特征，在北美地区得到越来越多的重视。本人在Sickkids学习期间，跟随PatrickMcNamara教授（北美新生儿循环协作组的创始人和主席）的TnECHO团队观察了数例iNO无反应的患儿在AVP治疗下逐渐好转的案例，教授本人非常重视该药物的应用和前景。今年十月份他访华期间再次强调了AVP的潜在价值，建议我们予以重视。AVP对我们来说可能还比较陌生，且大多数国内的NICU没有这一药物。但是观念先行，希望通过本文，我们可以重新认识一下AVP对新生儿循环的影响及其用于PPHN的疗效和安全性。
AVP的血管活性作用
AVP由下丘脑的视上核和室旁核细胞产生，其主要受体有V1a，V1b和V2受体，血管活性作用主要通过V1a实现，主要是收缩外周血管；V1b受体位于垂体前叶，调节促肾上腺皮质激素的分泌；V2受体位于肾脏，参与渗透压的调节。但除了收缩外周血管的作用，低剂量的AVP还能够选择性地舒张肺动脉、肾动脉、冠状动脉和脑血管。这一特性使其成为PPHN伴有严重右室功能不全的理想药物。理论上来说，通过选择性舒张作用，AVP能改善冠脉的灌注，降低右室后负荷，改善右室功能，进而增加左室前负荷、心输出量。
AVP舒张血管的机制，可能是通过刺激催产素内皮受体（OTR），激活一氧化氮合酶，进而促进内皮细胞释放内源性一氧化氮，起到舒张血管的作用（图1）。但是AVP的肺血管舒张作用可能是年龄依赖的。动物研究显示，AVP能够明显地舒张成年大鼠的肺血管，但这一作用在新生大鼠中则不明显，这可能归因于新生大鼠肺血管床的V1a较成年大鼠低很多。即便如此，临床仍然可以观察AVP在新生儿中的肺血管舒张作用，鉴于AVP对成年动物肺血管的影响是有明显物种差异的，不排除在新生动物中亦存在这样的差异。
图1AVP的血管活性作用
AVP对体肺循环的影响
Alfred等最早开始在动物研究中观察AVP对体肺循环的影响。基于在围产期窒息的新生儿和支气管肺发育不良（BPD）的患儿中，观察到血浆AVP浓度的升高，该研究给与新生羊不同浓度的AVP静脉维持，以达到相当于窒息患儿的血管加压素的血浆浓度，评估体肺循环指标的变化。研究发现血管加压素会增加体循环阻力（SVR）和左心房的压力，降低心率，降低心输出量；尽管左心房的压力升高了，但肺动脉的压力却未见明显变化；肺血管阻力（PVR）有所升高，但与SVR的升高相比，非常轻微。
其后，Sakamoto等也观察到了类似的现象。该研究比较了AVP20mIU/kg/min和多巴胺20mg/kg/min对新生羊的体肺循环的影响，结果发现AVP明显增加了SVR，虽然PVR稍有增加，但PVR/SVR的比值是显著下降的；而多巴胺则与之相反，会显著增加PVR，但对SVR影响并不明显，其结果是PVR/SVR会显著增加。
这两项早期的研究均未观察到AVP明显降低PVR，但证实其能显著降低PVR/SVR的比值，这一作用有利于PPHN患儿循环病理生理的改善。
另外两项近期的动物研究均得出不一致的结果。AmerR等采用新生猪制造PPHN模型，给予AVP0.U/kg/min静脉维持30分钟，未发现AVP治疗剂量能在这个时间段内改善氧合指数和心功能，亦未降低肺动脉的压力。新生猪的AVP受体V1a表达极低，低氧血症更抑制了其表达，可能是AVP作用不明显的主要原因。但SugawaraY等在新生大鼠PPHN模型中，却发现AVP不仅能够显著增加平均动脉压和心功能，同时能显著降低肺血管阻力。
如上文所述，AVP的肺血管舒张作用可能存在物种的差异性，因此动物研究的结果存在较大差异，且不能直接用以解释临床现象。
AVP治疗PPHN的疗效和安全性
长期以来，AVP在临床上更多是用于难治性休克。关于其在新生儿肺动脉高压的应用，最早是Scheurer等将其用于梗阻型完全性肺静脉回流异常（TAPVR）术后新生儿的严重PPHN，发现AVP提高血压的同时，显著降低了PVR。之后陆续有报道AVP及其合成类似物特利加压素（Terlipressin）因具有明显的肺血管舒张作用，而作为难治性PPHN的挽救性药物。
Mohamed等在年发表的一项回顾性研究，对血管加压素用于难治性PPHN（该研究中指经过至少8小时20ppm的iNO和常规血管活性药物治疗后，仍然持续的低氧血症和低血压）的疗效进行了评估。该研究中，血管加压素开始之前的iNO持续中位时间为15小时（11-28小时）；AVP的起始剂量为0.±0.U/kg/min，每小时增加0.U/kg/min，最大剂量为0.U/kg/min。开始治疗后6小时观察到氧合指数（OI）明显改善（图2），并可逐渐下调iNO剂量直至停药；成功撤除iNO和其他血管活性药物后开始减少AVP用量，中位疗程是49小时（13-95小时）。此外，AVP能改善血压、增加尿量，疗效在用药24小时左右开始显著；肺动脉压力在用药第二天明显改善（70±12mmHg降至41±9mmHg）。这一疗效在排除了3名同时接受米力农（0.33~0.99ug/kg/min）治疗的患儿之后，仍然显著。该研究样本量比较小（10例），且回顾性研究的混杂因素较多，因此解读需谨慎，但仍然提示小剂量AVP静脉维持可能有助于难治性PPHN的治疗。
图2AVP对难治性PPHN氧合指数和血压的影响
AVP的主要副反应是低钠血症和少尿，而其中低钠血症更为常见。在Mohamed等的研究中，并未观察到少尿，而是尿量逐渐增加，这可能得益于心输出量和肾脏灌注的改善，但确切的机制仍不明确。
综上，AVP可能在难治性PPHN患儿中有独特的价值，期待大样本的前瞻性研究评估其疗效和安全性。
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本文作者介绍
作者简介：
陆娇，硕士，主治医师。上海交通医院新生儿科。
擅长疾病：
新生儿围产期急重症、新生儿常见病及早产儿常见病的诊治。
