有机阴离子转运多肽OATP1B1、OATP1B3的
基因多态性及其介导的药物相互作用研究进展
来源
中国临床药理学与治疗学Nov;20(11)
作者
孙晓琳，赵娣，李军袖，郭朝瑞，陈西敬，张广钦
中国药科大学临床药学教研室
中国药科大学药代动力学研究中心
摘要
有机阴离子转运多肽(organicaniontransportingpolypeptides，OATPs)是一类摄取型转运体。它的特点是在机体内分布广泛，底物众多，其中OATP1B1和OATP1B3主要分布于肝细胞基底侧，在许多药物肝摄取过程中起着重要的作用。
所以临床上常出现由其介导的药物相互作用而导致严重的不良反应发生。此外，OATP1B1和OATP1B3具有单核苷酸多态性，可导致其转运功能发生变化从而造成药物作用的个体差异。
本文综述了OATP1B1和OATP1B3的单核苷酸多态性及其介导的药物相互作用的最新研究进展。
关键词:有机阴离子转运多肽;药物相互作用;单核苷酸多态性
正文
有机阴离子转运多肽(OATPs)属于溶质运载体(solutecarrier，SLC)超家族，能介导药物及内源性物质的跨膜转运。其中OATP1B1和OATP1B3在肝脏中有较高的表达，它位于肝细胞的基底侧，在药物的肝摄取过程中起到至关重要的作用［1］。
由于药物通过OATP1B1和OATP1B3的摄取进入肝脏后才能被肝内代谢，因此转运体介导的摄取速率是药物总清除率的一个决定因素。
它们的底物众多，很多在结构上不相关的药物会经由其转运，其中包括临床上常用药物，如羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制剂(他汀类)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(沙坦类)、血管紧张肽转换酶抑制剂和抗糖尿病类药物(列奈类)等。
除了有机阴离子药物，OATP1B1和OATP1B3还可以转运中性(如地高辛)及两性药物(如非索非那定)。此外，这两种转运体的底物经常会产生重叠，但对一部分药物，两种转运体的亲和性不同，如OATP1B1对3-硫酸雌酮的亲和性要强于OATP1B3，而八肽胆囊收缩素、替米沙坦只是OATP1B3的底物。
药物相互作用(drug-druginteraction，DDI)是指联合使用两种或多种药物时，药物原有的理化性质，药代动力学或药效动力学会相互影响并发生改变。联合用药在临床上常被使用，近年来常有由于联合用药使转运体被抑制或诱导，从而导致的药物相互作用的报道。
其中，对于主要经肝代谢的药物，肝摄取转运体介导转运活性的抑制会改变其血药浓度，继而产生严重的不良反应。
例如，十九世纪末发生西立伐他汀与吉非贝齐合用，导致31人中12人死亡的案例。为了评价转运体介导的药物相互作用，国际转运体联合会(ITC)公布了能够引起药物代谢动力学变化的转运体，包括OATP1B1和OATP1B3。
另外，OATP1B1和OATP1B3的基因具有多种突变，具有单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)。这种多态性会导致OATP1B1和OATP1B3功能的发生改变，对药物肝脏摄取产生影响，从而使药物的人体动力学及药效学发生变化。
本文就近年来OATP1B1和OATP1B3单核苷酸多态性对临床药物处置的影响，及由于其活性被抑制而导致的临床相互作用的最新研究进展进行综述。
1
OATP1B1和OATP1B3的基因多态性
OATP1B1和OATP1B3的编码基因为SLCO1B1和SLCO1B3。SLCO1B1和SLCO1B3基因具有高度多态性。OATP1B1的编码基因的多种变异型对OATP1B1的表达和功能都有显著的影响，如c.T＞C和c.A＞G等。
其中，c.T＞C影响最大［2］，它可以减少OATP1B1的表达量从而影响其转运活性。
研究表明c.T＞C基因型能够减弱OATP1B1转运3-硫酸雌酮(E3S)、17β-D-葡萄糖醛酸化雌二醇(E17βG)、利福平、普伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀和阿曲生坦的活性［3］。
因此，SLCO1B1的单核苷酸多态性对药物的消除和代谢动力学具有重要的影响。如，亚洲患者中SLCO1B1*15(c．G-c．C)基因型患者体内的SN-38浓度增大，毒副作用增加［4］。
因此，临床上对不同基因型患者应该更谨慎的使用SN-38等受基因型影响较大的药物，根据不同的基因型适当改变给药剂量，以达到药效或避免增加的毒副作用。OATP1B3的编码基因中，c.G＞T能够显著减少OATP1B3对磺溴酞钠、E3S、E17βG、胆酰牛磺酸、八肽胆囊收缩素、脱氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)6种底物的转运活性。
但c.T＞G和c.G＞A与野生型相比，对以上6种底物的转运活性没有差异［5］。
c.G＞A、c.A＞C和c.T＞C基因型会减少OATP1B3对罗舒伐他汀的摄取，但对于阿托伐他汀的摄取没有影响［6］。
在人体内，OATP1B3被证明与多烯紫杉醇的代谢动力学有关，其等位基因IVS12-A＞G会导致多烯紫杉醇AUC的增加和清除率的减少［7］。
OATP1B1和OATP1B3主要的基因多态性在不同种族间的发生频率详见表1，各基因多态性位点及氨基酸置换详见图1。
2
OATP1B1和OATP1B3介导的药物相互作用
FDA的《药物相互作用研究指导草案》和EMA《药物相互作用研究指导原则》认为OATP1B1和OATP1B3作为两种重要的转运体，可能与很多临床相互作用有关，因此如果某种药物是这两种转运体的底物或抑制剂，那么可能存在较为明显的药物相互作用。
此外，PBPK模型可以较为准确地预测药物相互作用，为临床给药提供参考。
OATP1B1和OATP1B3的底物及抑制剂见表2
2.1他汀类药物与其他药物的相互作用
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是临床上常用且有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。除了氟伐他汀外，其他他汀类药物都是OATP1B1和OATP1B3的底物，人体内处置过程都会受到OATP1B1和OATP1B3活性的影响［8］。
因此，对OATP1B1和OATP1B3的抑制可能会导致他汀药物的血药浓度增加，从而导致横纹肌溶解而引起猝死，此外还可以引发急性肾功能衰竭等不良反应。
环孢素是OATP1B1和OATP1B3的强效抑制剂。有报道称环孢素能够明显抑制OATP1B1介导转运的匹伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀、普伐他汀［9］;环孢素也可以强效抑制OATP1B3介导的转运罗舒伐他汀［10］。
说明环孢素是OATP1B和OATP1B3的强抑制剂。人体内罗舒伐他汀与环孢素的相互作用的研究结果表明，与
对照组相比，同时服用环孢素的患者体内罗舒伐他汀的AUC和Cmax分别增加7.1和10.6倍［11］。
抗结核药物利福平也是OATP1B1和OATP1B3的抑制剂［12］。
在体外，利福平可以强效抑制OATP1B1和OATP1B3对他汀类药物的摄取。
与环孢素类似，利福平抑制OATP1B1介导转运的匹伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀［9］。
另有临床研究表明，mg利福平与阿托伐他汀联用后，阿托伐他汀的AUC增加了%，可能OATP1B1和OATP1B3对阿托伐他汀转运的活性被抑制有关。
某些口服降糖药对OATP1B1和OATP1B3介导摄取的他汀类药物存在相互作用。
其中，格列酮类药物是OATP1B1的底物［13］，瑞格列奈也被证明其血药浓度与OATP1B1的编码基因SLCO1B1的基因型有关［14］。
实验表明，罗格列酮和瑞格列奈能够抑制OATP1B1和OATP1B3介导摄取的普伐他汀［15］和阿托伐他汀［16］。
然而有一个非常有趣的现象，罗格列酮浓度为10μmol/L时，却能够促进OATP1B1和OATP1B3介导的普伐他汀的摄取。
虽然关于促进摄取尚未有相关临床文献报道，但说明由转运体介导的药物相互作用的机制不只是对转运体的抑制，也可能是对转运体活力的促进，从而减少药物血药浓度。
据报道，贝特类降血脂药与他汀类药物合用会产生严重的不良反应。美国FDA不良反应报告系统显示，年至年间，有8例由普伐他汀和贝特类药物联用引起的横纹肌溶解(1例死亡)［17］的报告。随后进行的临床试验显示，与对照组相比，给予吉非贝齐的受试者体内普伐他汀AUC增加了一倍。
此外，由于与吉非贝齐联用发生严重不良反应后撤市的西立伐他汀，进一步地说明吉非贝齐及其代谢物是OATP1B1和OATP1B3的抑制剂［18］，从而使得普伐他汀和西立伐他汀血药浓度增加。
大环内酯类药物通常是CYP3A的强抑制剂，其与他汀类药物的相互作用最初被认为与代谢酶被抑制有关。
然而近年来，在体内和体外水平上对大环内酯类药物体外对OATP介导的转运的影响进行研究。Seithel等在体外证明克拉霉素、泰利霉素、红霉素和罗红霉素能够抑制OATP1B1和OATP1B3介导的普伐他汀的转运［19］。
Jacobson等的临床实验结果表明，克拉霉素能够将普伐他汀的Cmax和AUC分别从18ng/mL和54ng·h·mL-1增加至41ng/mL和ng·h·mL-1，可能与OATP转运作用被抑制有关［20］。
此外，某些中药成分也能与他汀类药物发生相互作用。黄芩苷是黄芩的主要成分，在临床上主要用于抗菌消炎和抗感染。临床研究表明，黄芩苷能够提高OATP1B1的转运活性，使罗舒伐他汀的血药浓度降低［21］。此外，Wu等研究发现，黄酮类化合物槲皮素与普伐他汀联用时，能够提高人体内普伐他汀的血药浓度。Wu认为这与OATP1B1的转运活性被槲皮素抑制有关，提示临床上槲皮素与他汀类药物联用时可能存在风险［22］。
2.2波生坦与其他药物的相互作用
波生坦是内皮素受体拮抗剂，临床上广泛用于特发性肺动脉高压、结缔组织病合并肺动脉高压、先天性心脏病合并肺动脉高压等的治疗。
它在人体内主要经由CYP2C9和CYP3A4代谢和OATP1B1和OATP1B3转运。Treiber等人［23］研究后发现，环孢素、利福平和西地那非能够明显抑制波生坦的摄取。
环孢素和利福平的IC50值明显低于它们在人体内的治疗浓度，说明很可能发生临床上的相互作用;西地那非虽然也能够抑制转运体的摄取，但由于其IC50值高于其治疗浓度，因此可能没有明显的相互作用。
一项临床试验结果显示［24］，第一次波生坦和利福平联合用药时，其血药浓度比对照组增加5倍;但当波生坦达到稳态浓度时，联合用药组血药浓度反而下降58%。说明第一次联合用药时，利福平抑制转运体摄取，血药浓度增加;达到稳态后，由于利福平是CYP3A4诱导剂，波生坦代谢增加，血药浓度降低。
2.3非索非那定与其他药物的相互作用
非索非那定是第二代H1抗组胺药，临床主要用于治疗变态反应性疾病，如过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性哮喘等，主要经肝脏以原型药物形式代谢，在肝细胞内的摄取主要经由OATP1B1和OATP1B3介导。Matsushima［12］运用稳转细胞模型研究多种药物对OATP1B1和OATP1B3介导的非索非那定的摄取，结果发现环孢素和利福平在治疗浓度下都能够抑制非索非那定的摄取，从而导致嗜睡或中枢神经系统损伤等不良反应。
2.4临床中药代动力学相互作用的预测
当研究一种药物是否为OATP1B1和OATP1B3的抑制剂时，可使用稳转OATP1B1和OATP1B3细胞系以E17βG或他汀类药物为底物，研究药物对转运体的抑制强弱并得到IC50值。
当IC50值小于10倍该药物在人体内的Cmax值时，该药物可能是OATP1B1和OATP1B3的抑制剂。通过体内-体外外推法计算R值(公式如下)，可知该药物是否可能产生临床相互作用。
当R＞2时，说明该药物可能与OATP1B1和OATP1B3的底物产生临床相互作用。
可用阿托伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀为OATP1B1和OATP1B3底物进行临床相互作用试验进行验证。
Iin，max为估算的抑制剂在肝门静脉中的最大浓度;Fu为药物游离分数。
Imax抑制剂在血中的最大浓度;Fa为抑制剂占其给药剂量分数;ka为抑制剂的吸收速率常数;Qh为肝血流量。
当一种药物在人体内的肝清除率大于其0.3倍的总清除率时，该药物的主要消除场所为肝脏，并可能是肝转运体的底物。
通过研究药物的理化性质(如溶解度和渗透性等)并结合稳转细胞系或肝细胞，判断药物是否为OATP1B1和OATP1B3的底物。
如果一个药物是OATP1B1和OATP1B3的底物，则可考虑进行药物相互作用的临床试验。通过同时给予药物与利福平或环孢素等特异性抑制剂，研究在人体内药物是否可能与其他药物产生相互作用。
2.5运用模型分析肝摄取转运体活性变化产生的药物动力学变化
运用生理药代动力学(PBPK)模型可以对主要经肝脏代谢的药物的药代动力学变化进行分析。
PBPK模型能够有效地预测与肝摄取转运体抑制剂合用时，由于肝摄取转运体的活性被抑制，而导致的他汀类等药物血药浓度的变化，但同时肝脏内的药物浓度变化不大。
Varma等成功运用建立的PBPK模型预测普伐他汀的肝脏内代谢过程，并有效地评价了由吉非贝齐和利福平等OATP1B1和OATP1B3的抑制剂而产生的药物相互作用，与临床报道的药代参数相似［25］。
这些模型表明转运体功能的变化是导致他汀等药物药代动力学变化的一个重要原因。因此将PBPK模型应用于临床试验方案设计的优化及给药方案的调整，可以较为准确地预测药物间相互作用，并避免因此而产生的毒副作用。
3
展望
近年来，随着有关OATP1B1和OATP1B3介导的药物相互作用及基因多态性的报道越来越多，其重要性已逐渐被人们所重视。
然而围绕上述问题仍有许多工作亟待完成。首先，目前虽然对于他汀类药物与其他药物联用时引起的不良反应的机制较为明确，但对许多其他药物研究较少;其次，PBPK模型仅能对部分药物的临床相互作用进行预测，但对大部分其他药物相互作用的预测仍不够准确，需要建立更多的体内、外实验模型以适用于不同的药物;此外，对基因多态性与药物相互作用之间关系的了解尚少，对其进一步研究将会使个体化给药更加精准，从而保证临床用药的安全性和有效性。
参考文献
详见原文，中国临床药理学与治疗学Nov;20(11)
免责声明
本文内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创，如转载，请注明来源。
文章版权归原作者所有，如涉及作品内容、版权或其他问题，请联系我们进行删除。
文章内容为作者观点，并不代表本
