北京
年首届白血病论坛
白血病是血液系统的一大类恶性肿瘤，严重威胁着人类健康，近年来随着分子生物学和细胞遗传学技术的进步，越来越多的靶点被发现与白血病的愈后相关，并已有多种靶向药获批上市，白血病的治疗由传统联合化疗进入靶向治疗新时代；而对于中高危患者，异基因造血干细胞移植的地位仍不可动摇，“北京方案”再到CAR-T细胞治疗等方式的改变，白血病的治疗史也是人类抗击肿瘤的缩影。为推动中国白血病的规范化治疗和传递国内外白血病领域最新进展，年7月31日--8月1日，由中国医药教育协会主办，国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学血液研究所承办的“首届北京白血病论坛”隆重召开，会议采用线上+线下结合的形式。会议汇聚来自国内外白血病领域顶尖专家，展示先进经验技术，进行充分学术交流。
大会第二天，精彩继续~CML专题-2
会议伊始，医院江倩教授进行了开场主持，上海交通大医院沈志祥教授、上海交通大医院赵维莅教授、上海交通大医院侯健教授和北京大学血液病研究所刘艳荣教授进行了开场致辞，并对与会嘉宾表示热烈的欢迎。
首先，RobertPeterGale教授带来了“WhyCMLcannotbecuredbyTKI？”，由医院葛峥教授、上海交通大医院周励教授和医院江倩教授担任主持。近期Gale教授在《Leukemia》杂志发表了同名文章，本次大会Gale教授就这一话题向大家做了报告：CML能否被TKI药物治愈，这取决于对“治愈”的不同定义，如果采用最严格的定义：清除所有CML细胞，包括CML干细胞，目前没有患者能达到该标准。因此针对“治愈”的研究方向将着眼于CML干细胞，首先得找到CML干细胞不同于正常造血干细胞的靶标，BCRABL1融合基因以外的信号传导通路、细胞自噬或免疫微环境可能发挥重要作用；最后Gale教授也提到，采用CRISPR/Cas9技术敲除BCRABL1基因突变或者合成致死(残留的CML细胞转染一个基因，这个基因的表达产物可杀死含BCRABL1转录本的细胞)等新的治疗路径有望实现治疗突破。医院杜新教授、医院张龑莉教授和华中科技大学同医院朱晓健教授等多位专家对上述主题进行了激烈的讨论。医院陈苏宁教授介绍了“进展期CML的分子遗传学异常及克隆演化”，医院罗建民教授和西安医院何爱丽教授担任主持。陈苏宁教授表示，CML已成为可有效控制的慢性疾病，但部分CML患者仍会出现TKI治疗失败和疾病进展，而影响TKI疗效的因素包括细胞遗传学异常、分子异常、免疫因素以及药物基因组学、危险度分层等，其中细胞遗传学和分子遗传学异常是其中极为关键的因素；多项临床研究提示，在一代测序检测阴性的患者中，通过二代测序仍可检测出相关突变。同时TKI药物治疗的时间延长，CML患者的疾病突变谱会发生不同的演化。陈苏宁教授牵头的一项研究，纳入了20例CML-AP患者和61例CML-BP患者，使用NGS检测突变，相关结果尚未发表。医院陈春燕教授分享了“CML急变的分子学机制”，南京医院钱思轩教授和空军医院高广勋教授担任主持。首先陈春燕教授介绍了CML急变的疾病特征，并指出CML从慢性期到急变期的演变是一个多因素、多步骤的过程，机制分为BCR-ABL1依赖(包括增殖存活途径增强、基因组不稳定性增加、分化受阻、抑制肿瘤抑制因子和自我更新能量增强)和BCR-ABL1非依赖途径(抑癌基因突变、常见基因突变和表观遗传学失衡)；同时，陈春燕教授也向大家重点介绍了表观遗传学在慢粒急变过程中的机制：包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA等，相关研究结果尚未发表。南京医院朱雨教授对“NGS检测用于CML”进行分享，医院王季石教授和上海交通大医院张苏江教授担任主持。朱雨教授报告了其研究成果，77例初诊CML经一代测序显示全部阴性，44例初诊CML患者经二代测序结果提示髓系相关突变总体阳性率为70.4%，其中携带复合突变率为36.3%，相关结果未发表。同时朱雨教授也指出：CML初诊时髓系相关突变发生率不低，具有一定的临床意义，行NGS检测可更敏感的检出相关突变；JAK2-VF+克隆可能在CML诊断前后发生，但绝大部分早于CML诊断时发生；JAK2-VF+克隆可以长期存在于TKI治疗后的CML中，并不影响TKI疗效；JAK2-VF+的CML随访期可出现MF表型，如贫血、红细胞升高、血小板升高、脾脏肿大、骨髓纤维化、LDH升高、尿酸升高；鉴于JAK2-VF+突变仅在约半数的MF中检出，因此骨髓病理更有助于诊断初诊伴MF的病例。医院张小帅博士带来了“TKI耐药突变谱”，昆明医院曾云教授和浙江大医院黄健教授担任主持。张小帅老师首医院通过一代测序检测例TKI耐药患者的结果，发现ABL激酶突变检出率超过50%，其中TI突变检出率最高，并且与使用2代TKI密切相关。此外，由于一代测量的灵敏度不高，无法检出复合突变，通过新的技术（PacBio测序）明显提高低水平突变的检出率和复合突变，相关数据尚未发表。最后，张小帅老师介绍了其他癌症相关基因突变与TKI耐药、疾病进展的关系，并发现其他癌症相关基因突变可能与CML患者预后相关。华中科技大学同医院黎纬明教授分享了“CML患者疫情下的身心健康”，华中科技大学同医院孟力教授和医院徐兵教授担任主持。恶性肿瘤患者是新冠肺炎的易感人群，而CML患者是否如此，黎教授率先针对中国CML患者COVID-19感染情况进行了调研，发现未获得CHR、存在合并症以及疾病处于进展期是CML患者感染新冠病毒肺炎的高危因素。另外，由江倩教授牵头的全国多中心CML患者疫情期间心理健康调研，发现常规监测延迟及TKI剂量减少或中断是患者存在心理问题的危险因素。最后，黎教授分享了他在疫情期间患者CML管理的一些经验。医院杨云帆博士介绍了“CML患者接种新冠疫苗的安全性调研”，医院杜欣教授和医院梁蓉教授担任主持。国外关于CML患者感染新冠肺炎的多项研究均指出：CML患者感染新冠风险总体不高（＜1%）。医院联合国内8家血液中心开展了“中国多中心CML新冠疫苗安全性调查”，结果显示：已经接种疫苗的CML患者（其中绝大多数接种灭活疫苗）中，使用一代TKI居多，二代占少数，大多数患者达到MMR及以上的缓解，相关数据未发表。总体而言，血液肿瘤患者是新冠感染和死亡的高风险人群，各大指南对血液肿瘤患者接种疫苗有不同推荐，但相关数据较少，中国多中心数据初步显示：病情控制良好的CML患者接种灭活疫苗安全性良好。医院李宗儒博士对“TKI减量研究”进行了分享，医院姚红霞教授和新疆医院王晓敏教授担任主持。李宗儒老师首先分享了来自英国的两项关于TKI剂量优化的研究，并重医院TKI剂量优化的临床研究，相关数据尚未发表。总体而言，MMR持续更长时间和TKI服用时间更长的患者，减量后丧失MMR的风险更小。此外，服用二代TKI获得MMR后减量的患者，保持疾病稳定状态的比例更高。医院杨森博士带来了“TKI相关的肺高压”，医院张广森教授和华中科技大学同医院张敏教授担任主持。杨森老师首先介绍了达沙替尼的作用机制，并介医院已发表文章《慢性髓系白血病患者达沙替尼相关的肺部不良反应分析》；进而介绍了第二项研究：通过超声心动图，探索CML患者服用TKI期间的肺动脉高压的发生率和相关因素，该项研究结果尚未发表；肺动脉为少见的TKI不良反应，无症状患者也可能存在，多数为可逆性，相关因素为：接受达沙替尼治疗、年龄增加、总病程长、TKI服药时间长以及伴有心包积液；最后杨森老师指出：临床工作中需识别高危患者、定期监测、及时发现和合理干预，多数患者预后良好。医院许晓军教授和医院葛晓燕教授对“CML专题”展开了详细的讨论，医院冯建明教授和医院江倩教授担任主持。急性白血病专题-1
在急性白血病专题-1中，首先由大会主席南方医科大学血液病研究所刘启发教授、医院许兰平教医院景红梅教授进行了开场致辞，并预祝会议圆满成功。华中科技大学同医院周剑峰教授分享了“ALL分子诊断和免疫治疗”，医院付蓉教授和海军医院王健民教授担任主持。成人ALL患者移植后复发率有35%-53%，预后较差的分型比例较高，例如：亚二倍体10-15%，KMT2A（MLL）重排~15%；此外B-ALL目前分型不能满足临床精准治疗的需求；MRD的评价成人ALL预后的关键因素，30%~50%成人ALL达到CR后仍呈MRD阳性，如果患者达到MRD阴性可降低死亡风险78%；在免疫治疗研究中，普纳替尼联合贝林妥欧单抗治疗Ph+ALL患者的II期临床研究结果提示普纳替尼联合贝林妥欧单抗在治疗Ph+ALL患者中是安全和有效的；ZUMA-3研究提示：KTX-X19单次输注显示其在R/RB-ALL成人患者中有较高且持久的缓解率，即使在大多数患者肿瘤负荷高的情况下临床仍有明显获益。周剑峰教授总结道：传统化疗时代下成人B-ALL患者复发率高，复发后生存时期短，ALL的分子精准诊断能早期识别更多预后不良患者，从而早期启动二线治疗。此外，ALL免疫治疗时代已经来临，BiTE、ADC、CAR-T等新型疗法将为临床提供新的治疗选择。浙江大医院黄河教授介绍了“AML的新型生物标志物与移植预后”，中国科学医院孙自敏教授和上海交通大医院糜坚青教授担任主持。黄河教授分别介绍了AML体细胞驱动突变、循环肿瘤DNA、免疫共刺激/抑制分子、干性标记物和其他(如端粒等)生物标记物与移植的预后；由于AML分子生物学特性的高度异质性，目前尚缺公认、简单、灵敏、特异的生物标记物来指导移植方案及评估移植预后；未来需要借助新兴的高通量多组学技术、以及更多的大样本临床研究来建立相关预测模型及指导治疗。医院张曦教授带来了“去甲基化药物在移植中的应用”，海军医院杨建民教授和医院梁洋教授担任主持。MDS是一类高度异质性疾病，我国每年发病人数＜1万人，其向AML转化涉及到多种机制的调控。在我国异基因移植病种中，AML占比为35%，移植后死亡的主要原因为复发，在如何防治复发、提高生存的问题上，张曦教授介绍到：基于表观遗传学改变导致肿瘤抑制基因和诱导细胞凋亡、分化基因的转录抑制以及染色质修复可逆性等相关原理，Azacytidine、地西他滨以及去甲基化药物等在移植前桥接、移植中预处理以及移植后维持治疗可有效改善异基因移植患者生存。医院徐开林教授对“复发难治ALL的CAR-T细胞治疗”进行分享，医院胡亮钉教授和医院许兰平教授担任主持。徐开林教授对CAR-T治疗在B-ALL的有效性和安全性、CAR-T治疗的适应症是否可以提前、二次CAR-T的使用以及CAR-T联合单抗和小分子药物等内容进行了精彩的解读，还对自己团队的工作特色进行了详细介绍。浙江大医院佟红艳教授带来了“MDS转白高危因素及治疗选择”，医院王继军教授和医院赖悦云教授担任主持。佟红艳教授介绍了MDS转为白血病（即继发性白血病sAML）治疗手段，包括化疗、去甲基化药物、去甲基化药联合化疗或靶向治疗等，无论何种治疗手段，对于MDS转白患者，目前疗效还离预期相差甚远，随着NGS等基因突变检测技术的发展，希望未来的靶向药物能为MDS转白的患者带来曙光。急性白血病专题-2
进入今天的急性白血病专题-2环节，医院第一医学中心刘代红教授、医院姜中兴教授和解放军第五医学中心郭梅教授致辞。华中科技大学同医院胡豫教授对“细胞免疫治疗中的出凝血异常”进行分享，空军特色医学中心王恒湘教授和哈尔滨血液肿瘤研究所邱林教授担任主持。胡豫教授强调，出凝血异常是细胞免疫治疗中的重要并发症之一，部分严重病例可出现弥散性血管内凝血改变；细胞因子活化、内皮损伤、抗凝蛋白活性降低、粘附分子表达异常等可能与细胞免疫反应引起的出凝血异常相关，精确机制有待进一步探索；做好早期监测、采用DIC干预策略、分层分期治疗、控制CRS风暴是细胞免疫治疗并发出凝血异常防治的重点。医院王昱教授介绍了“移植治疗MDS”，新疆医院江明医院鲍立教授担任主持。王昱教授说到，HMA在MDS的桥接治疗中似乎没有明确定义，从诊断到移植的时间、患者年龄等因素都非常关键，另外新药在移植后的复发治疗上发挥了巨大价值。医院唐晓文教授带来了“移植后CAR-T治疗AML”，大连医院闫金松教医院李莉娟教授担任主持。CAR-T治疗应用于难治/复发的AML患者中，成为目前免疫治疗探索的前沿课题。我们通过一个移植后难治复发的继发性AML的治疗经过，回顾了髓系CAR-T的研发历程，各型髓系CAR-T的疗效，安全性以及目前正在探索中的新型髓系CAR-T细胞，同时也展现了近年来苏大附一院在髓系CAR-T的临床研究中取得的进展：1.应用CD19CAR-T治疗难治复发t（8,21）AML，目前我们中心正在开展前瞻性的临床研究；2.CD38CAR-T治疗移植后复发的AML，我们应用CD38CAR-T治疗了6例移植后复发，而且经过多种挽救型治疗失败的AML患者，其中4例获得完全缓解，而且相对安全，该研究结果近期发表于JHO杂志上；3.PD-1敲减的CLL-1CAR-T治疗移植后复发的AML患者。目前国内有多家中心均在探索CLL-1CAR-T在难治复发AML中的应用，我们中心应用PD-1敲减的CLL-1CAR-T治疗移植后CD38CAR-T治疗无效的AML患者方面取得了一定的创新性的进展。未来随着CAR-T细胞的多种技术创新的突破，我们将迎来难治复发AMLCAR-T治疗的春天。
医院孙于谦教授分享了“移植治疗CMML”，医院王静波教授和医院路瑾教授担任主持。孙于谦教医院移植治疗CMML的经验，对于CMML患者，推荐尽早行异基因造血干细胞移植，可为患者带开生存获益。医院宣丽教授对“移植后AML维持治疗”进行分享，医院张连生医院周辉教授担任主持。宣丽教授介绍了目前AML移植后维持治疗的多种选择方案，其中包括传统方案(化疗：LD-Arc-C，联合化疗；免疫治疗：干扰素、白介素-2、来那度胺)和新型方案(去甲基化药物：地西他滨、阿扎胞苷、CC-；靶向药物：FLT3抑制剂、IDH抑制剂、BCL-2抑制剂；新型免疫治疗：免疫检查点抑制剂、单抗类药物、CAR-T细胞治疗)。医院吕萌教授带来了“低中危AML移植和化疗结局的比较”，上海交通医院宋献民教授和大连医院孙秀丽教授担任主持。吕萌教授分别介绍了不断分化的AML危险度分层、移植治疗中危急性髓性白血病和移植治疗低危急性随性白血病；对于中危AML患者，CR1期巩固治疗策略，整体上异基因移植优于非移植；个性化评估预测或将是未来优选策略；对于低危AML患者，需要筛选中高危复发患者，进行异基因造血干细胞移植可改善预后。会议最后，医院纪敏教授、医院姜玉杰教授、医院王荧教授和医院陈伟教授对急性白血病专题进行讨论，医院许兰平教授担任主持。各位专家首先对上述讲者的精彩报告表示感谢，在急性白血病领域，越来越多的新型治疗（如靶向治疗、移植、细胞治疗等）为患者提供了更多选择，未来希望能够更好地应用于临床实践，造福中国白血病患者。编辑：韩子琦
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