作者:张承宗（医院）
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是常见的心力衰竭类型，占心衰的40％~70％，并且随着人口老龄化和疾病谱的改变患病人数还在显著增加。舒张功能衰竭（DHF）近似但是不完全等于HFpEF，后者也有收缩功能问题，特别是射血分数35％~50％属于灰区，HFpEF的长期预后并不优于收缩功能衰竭（SHF）或射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）。预后不良相关的危险因素包括年龄、既往心衰住院病史以及合并疾病:如糖尿病、COPD、贫血、肾功能不全等;新近有研究发现，心率增快和NT-proBNP＞pg/ml也分别是HFpEF患者预后不良的独立预测因素。
左心疾病（LHD）不仅是导致心力衰竭（简称心衰，HF）的临床常见疾病,也是临床最常见的引起肺动脉高压（简称肺高压，PH）的病因,即左心疾病相关性肺高压（PH-LHD）。所有导致平均肺动脉压(mPAP)≥25mmHg的疾病都归为PH，LHD相关PH区别其他类型PH的关键血流动力学特征是肺毛细血管楔压(PCWP)＞15mmHg，即毛细血管后肺高压定义是：平均肺动脉压(mPAP)≥25mmHg，毛细血管楔压(PCWP)＞15mmHg，心排量正常或减低。ESCPH专家共识根据跨肺压梯度（TPG）将毛细血管后PH进一步分为被动性PH和反应性PH两类。TPG≤12mmHg,提示患者合并被动性PH；TPG＞12mmHg,提示患者合并反应性PH，目前提出肺动脉舒张压（DPAP）与mPCWP的差值---DPD＞7mmHg更为合理。值得一提的是，PCWP重复性有时并不令人满意，左室舒张末压(LVEDP)或左房压(LAP)更加可信，因此诊断LHD相关PH更推荐直接测定LVEDP。在LHD相关PH早期阶段，PAP升高仅与被动性的LAP升高有关，而TPG和肺血管阻力（PVR）正常，如果LAP升高能够被纠正，该阶段完全可被逆转。当肺动脉本身发生血管重塑导致TPG和PVR升高时，接下来PH发展阶段称之为反应性。该阶段可能被逆转或保持稳定。在不同患者，从被动性转变为反应性PH的过程漫长，且差异较大，并不与LAP升高程度相关。
对于HFpEF或HFPEF，其心脏舒张功能不全的机制，大体上可分为两大类：一种是主动舒张功能障碍，其原因多为Ca2+不能及时地被肌浆网回摄及泵出胞外，因为这两种过程均为耗能过程，所以当能量供应不足时，主动舒张功能即受影响。如冠心病有明显心肌缺血时，在出现收缩功能障碍前即可出现舒张功能障碍。另一类舒张功能不全是由于心室肌的顺应性减退及充盈障碍，它主要见于心室肥厚，如高血压。这一类病变将明显影响心室的充盈压，当左室舒张末压过高时，肺循环出现高压和淤血，即舒张性心功能不全。
由于HFpEF引起的肺高血压属于肺动脉高压（PH）的第2类-左心相关肺动脉高压。现代研究证实HFpEF或DHF合并PH很常见，约50％-70％的DHF患者可能合并PH，出现PH是DHF预后不佳的预测因子。因左室射血分数正常，所以常被误诊为1类肺动脉高压，即PAH，特别是特发性肺动脉高压，其预后很差，大多需加用靶向药物治疗。而目前对LHD相关PH的研究进展很少，还存在很多误区，甚至还存在不恰当地应用了用于1类PH的靶向药物治疗。
一、左心疾病相关性肺高压的发病率及流行病学
许多研究表明接近50％的心力衰竭为DHF，由于不断老龄化及DHF的病死率不断上升，在过去的二十年，DHF所占比率已经由38％上升到54％。最初认为射血分数正常或保留的心力衰竭（HFNEForHFPEF）相比于射血分数下降的心力衰竭（HFREF），即收缩功能衰竭（SHF）是一个良性疾病，目前称HFPEF者虽然和DHF还不能完全等同，但是仍视为同义词。一些大型研究都表明与HFREF二者具有相似的发病率及病死率，患病者因心衰入院及再入院率都很高。尽管大量的DHF病人无明显的心衰症状，但是未来总死亡风险增高，DHF的一年死亡率为25％到32％，HFREF的一年死亡率为22％到29％（二者没有统计学差异）。目前HFREF的死亡率已经逐年改善，但是DHF的生存率仍未改善。
由于现有研究入选人群、研究方法及定义不统一，PH-DHF的真实发病率目前还不知道，一些资料表明肺高压与DHF合并存在的发生率为12％到83％，这些统计数字差异表明对于肺高压、DHF的诊断尚未标准化。新近一项研究发现左室舒张功能障碍相关PH(PH-LVDD)患病率很高。该研究应用多普勒超声心动图评价例LVDD患者，结果发现PH（定义为肺动脉收缩压，PASP＞35mmHg）患病率可达83％，中位肺动脉收缩压（PASP）为48mmHg。而且正如心肌梗死后和特发性扩张型心肌病一样，这组患者出现PH是死亡率增加的显著标志。有研究显示，在射血分数保留性心力衰竭患者中PH的发生率和PH的严重程度高于射血分数下降性心力衰竭患者。此外，LHD患者中存在一组具有左室射血分数轻一中度损害、肺动脉压力明显升高特点的疾病亚组，即存在“不成比例”PH的LHD患者亚群，即有创检查的近期资料毛细血管前和后共存肺高压（CpcPH）此类患者有可能从PH靶向治疗药物中受益。
二、左心舒张功能衰竭相关性肺高压的危险因素
已知DHF的危险因素有：高龄、女性、体循环高血压、肥胖、贫血、糖尿病及血脂异常。为了更好地描述及定义PH-DHF，Thenappan等研究了PH-DHF、PAH及DHF病例共例，在多因素变量分析中他们发现：年龄、高血压、冠心病、右房大、主动脉收缩压、平均右房压及心排量是PH-DHF独立的预测因子。PH-DHF.与PAH相比，年龄、主动脉收缩压、心排量及平均右房压都更高一些。而且临床症状更多，运动耐力差，可能是因为合并疾病更多（如高血压、糖尿病、肥胖及冠心病），或是因为PCWP更高。与单纯DHF相比，PH-DHF更多的表现为女性，心功能分级更差，右房大右室肥厚发生率更多，肺动脉收缩压及舒张压更高。
三、左心舒张功能衰竭相关性肺高压的病生理学
由于左室或左房功能不全导致左房及左室充盈压增高，继而导致肺静脉压升高，从而激活动脉收缩及血管重塑，有学者认为PH是机体避免出现肺水肿的保护机制，但是，跨肺压差升高进一步增加肺动脉压及右室后负荷，最终导致心室-肺血管之间不匹配。
在细胞水平，跨肺压差持续升高导致肺泡-毛细血管屏障损害，其特征是内皮细胞及细胞外基质受损。毛细血管压缓慢的升高还导致压力诱导的肺静脉细胞骨架不可逆的重塑，其机制是通过激活局部生长因子及IV型胶原（基底膜的主要组分）沉积，细胞外基质增厚导致血管外液体储留增加，肺泡壁增厚，称为限制肺综合征（Restrictivelungsyndrome）这些形态学改变导致肺弥散功能受损。从左房压升高到肺泡-毛细血管屏障损害，再发展到肺气体交换受损，在这些病生理过程中，肺小动脉及肺静脉发生了改变，即重构的过程。比如内膜纤维化、中膜增厚、平滑肌细胞增生及迁移，继而也出现肺静脉动脉化。
对于压力慢性增高的血管系统受损的反应，内皮细胞可能发挥作用[15]。主要通过是一氧化氮与内皮素-1之间的平衡发挥作用，发现注射N-单甲基-L-精氨酸（一氧化氮合成酶抑制剂）后可增高肺动脉压，增加肺血管收缩，使肺泡-毛细血管膜交换功能降低。内皮素-1（一种血管收缩剂）结合两种受体，内皮素A促进血管收缩和肺血管重塑，内皮素B使平滑肌细胞收缩和内皮舒张，因为受体A/B比例为9/1，所以内皮素-1总效应是收缩。肺动脉压升高及心力衰竭可使内皮素-1表达上调。
四、左心舒张功能衰竭相关性肺高压的诊断与鉴别诊断
舒张性心力衰竭或射血分数保留性心力衰竭合并PH患者，其诊断及其与PH的鉴别诊断有时具有一定的难度。因为PH-DHF定义为正常的左室射血分数，所以这些病人常被误诊为1类肺高压即肺动脉高压（PAH），而PAH的预后很差，大多需要加用靶向药物治疗，所以区分出二者是很重要。需要根据其临床特点以及血流动力学改变的情况等进行疾病的诊断与评估，一般行右心导管测定血流动力学参数进行鉴别诊断，PH-DHF是毛细血管后肺高压，而PAH是毛细血管前肺高压。
临床表现中呼吸困难是PH-DHF的主要症状，注意呼吸困难可以仅仅因为舒张功能不全造成，但是应该检查其他心源性及非心源性因素。确诊DHF包括三个诊断标准：心衰的临床症状及体征；正常或轻度异常的左室收缩功能；异常的左室舒张、充盈及延展能力。
超声心动图检查是LHD患者临床最常用的基础疾病的影像学诊断方法和是否合并PH的首选的筛查方法。根据左室肥厚、左房扩大及多普勒参数（二尖瓣血流E/A,二尖瓣环组织多普勒及肺静脉血流）可以将舒张功能不全分为轻、中、重度。常规血流多普勒（ConventionalDoppler,CD）和DTI可以测定二尖瓣部位舒张功能情况12。通过测定二尖瓣环运动速度，可评价左室舒张功能。E/e′是目前临床应用最广泛最佳的非侵入性测量方法（图1）。e′（即图上Ea）代表左室舒张早期充盈容积的指数，跨二尖瓣E峰代表跨二尖瓣压力阶差，如果跨二尖瓣E峰高，而e′峰低，提示跨二尖瓣压力阶差较大，而左室充盈容积较小，表明左室僵硬度增加，顺应性降低，说明左室舒张功能下降。左房压力增加时，E/e′比值增大该指标不受年龄增加的影响，是反映左室充盈压的指标。E/e′值＜15，提示左室充盈压或LVEDP＜15mmHg；当E/e′值＞8，提示充盈压正常。E/e′值在8~15之间提示应考虑其他原因影响LVEDP,结合另外的参数判断。
图1左心室舒张功能不全超声心动图部分指标
应用多普勒超声心动图还可通过三尖瓣反流峰值（TRV）估测肺动脉压。右心室收缩压(RVsystolicpressure,RVSP)被假定为等于肺动脉收缩压(PASP或Ppa)，由柏努力方程（Bernoulliequation）通过三尖瓣反流峰值（TRV）测定得出压力差，与右房压(Pra)之和计算得到PASP，Pra通过下腔静脉直径估测右房收缩压。计算公式为PASP(Ppa)=RVSP=4(TRVend)2+Pra（图2）。
图2三尖瓣反流峰值（TRV）估测肺动脉压
TRVend：跨三尖瓣口收缩期最大反流速度
（选自EurRespirRev;21:,–）
肺动脉平均压（mPH）和肺动脉舒张末压(PADP)在PH诊断和随访过程中不常用，但当TRV不能应用或不可靠时可以应用。2D超声在大动脉短轴切面能够很好显示肺动脉瓣图像，肺动脉瓣运动可以通过M型超声显示在舒张中期关闭。mPH和PADP可以由肺动脉瓣返流开始速度(PRVbd)和终末速度(PRVed)相应的计算出PADP=4(PRVed)2+Pra；mPH=4(PRVbd)2（图3）。超声心动图可以作为拟诊标准，但其有假阳性和假阴性，必须用有创方法测量确诊合并肺高压。
图3肺动脉平均压（mPH）和肺动脉舒张末压(PADP)
PRVbd:肺动脉瓣反流开始速度;PRVed：肺动脉瓣反流终末速度（选自EurRespirRev;21:,–）
通过脚踏车超声心动图和/或心导管血流动力学方法运动试验表明，运动HFpEF增加毛细血管前肺循环压力，PCWP和LVEDP增加，也可以见于二尖瓣反流患者。静息状态HFpEF伴有PH26％；运动引起PH88％?运动所致肺动脉压升高同时有左心功能不全临床或超声心动图表现，为HFPEF早期特点
右心导管检查检查是诊断LHD相关PH的金标准：平均肺动脉压(mPAP)≥25mmHg，肺毛细血管楔压(PCWP)＞15mmHg。若临床怀疑左心疾病相关肺高压，而PCWP＜15mmHg，可快速静脉滴注生理盐水ml后再测PCWP，也可同时行左心导管检查测量左室舒张末压，LVEDP≥15mmHg可确诊，该指标较PCWP更准确。但由于在PH-LHD患者中，升高的PCWP对肺动脉收缩压和mPAP测定的影响要明显大于肺动脉舒张压。因此目前推荐应用舒张压差（DPD，定义为肺动脉舒张压－PCWP）来分析PH-LHD患者肺循环血流动力学指标情况。被动性肺高血压DPD≤7mmHg，仅由肺静脉压力增高导致；主动性或反应性肺高血压DPD＜7mmHg表示肺静脉及肺动脉均受累，肺动脉张力增高和/或病理改变，导致压力明显增高（DPD：舒张压差=?肺动脉舒张压–PCWP）。
PH-DHF的实验室检查包括：血脑钠肽升高，由于抗利尿激素释放引起低钠血症，肾功能不全、肝功能不全（转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素主要是非结合胆红素升高，非结合胆红素升高是因为静脉回流受阻、心排量降低使结合减少），血蛋白及白蛋白水平减低（由于肠水肿导致淋巴阻塞及蛋白丢失性肠病）。
此外，当怀疑DHF已经出现右心功能不全，第一步要进行详尽的体格及实验室检查。右心功能不全的病人常有心衰的表现如乏力及呼吸困难，体格检查有周围水肿、颈静脉压升高、右室S3奔马率、右室抬举、三尖瓣反流及Kussmaul′s征，如果病情严重，可出现右上腹痛或不适，触诊及视诊发现搏动性肝大、腹水及周围水肿。对于晚期右心衰竭，由于充盈压升高及低心排可导致体循环低血压。
五、左心舒张功能衰竭相关肺高压的治疗
总体而言，LHD相关PH的治疗主要包括基础治疗（针对左心疾病）和PH靶向药物的应用问题，但是包括年发表的肺动脉高压指南都不属于推荐。被动性PH主要是左心衰竭的治疗，不能用肺血管扩张药，否则引起肺水肿。反应性PH（即CpcPH--不成比例的PH）可考虑作血管扩张试验，DPD仍然＞7mmHg和/或TPG＞15mmHg,肺血管阻力（PVR）＞3WoodU试验性谨慎使用靶向药物。
目前DHF的治疗策略主要是干预影响左室舒张末压的因素如体循环血压、心率、循环容量及心肌缺血，但这些治疗的效果均令人失望。CHARM-Preserved,PEP-CHF和I-Preserve等许多随机药物试验表明，ACEI/ARB并不能改善DHF和PH-DHF的预后。目前有关他汀类药物在DHF中的作用尚有争议。多数研究肯定了他汀类药物在DHF中的有效作用。但今后仍需大规模、前瞻性、随机对照的临床试验来进一步明确他汀治疗对于PH-DHF的益处。年ESC公布的LCZ—新型血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在SHF的PARADIGM-HF研究中，与ACEI依那普利比较明显改善HFrEF预后。LCZ治疗HFpEF的国际多中心随机双盲安慰剂对照研究——PRAGON研究目前正在进行。
如果把DHF和PH-DHF看作是许多疾病表现的综合征，那么只有通过研究这些疾病的危险因子如何加速心血管老化进程，促进心肌重构的信号转导途径，才能最终找到有效的治疗。目前只有西地那非有一定效果，近期一项Guazzi等进行的研究显示磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制剂西地那非对DHF合并PH患者有显著的益处。这样的治疗手段用来增强细胞内的环鸟甘酸(cGMP)信号。既往研究已表明NO通过cGMP产物可在心脏肥大和纤维化时维持心肌顺应性和血管紧张度方面起重要作用。NO受体存在于肺血管细胞，心脏单核细胞和全身血管细胞。有效的磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制剂如西地那非可抑制PDE5分解cGMP，并增加NO的释放。PDE5抑制剂的研究已经表明其在治疗PH，缺血性心脏病和勃起功能障碍方面是一个有效的血管扩张剂。而且，抑制PDE5可减轻肾上腺素刺激，改善内皮功能，减低室壁-血管僵硬度和肺血管阻力。整个研究过程中西地那非治疗组患者的收缩期、舒张期以及平均肺动脉压均出现实质性下降。作者发现抑制PDE5可起到肺血管扩张的持久性逆转，改善RV收缩功能。肺动脉阻力（大于PCWP），左心室厚度，间隔厚度，左心室质量下降，而减速和等容舒张改善。但新近完成的一项有关PDE5抑制剂改善舒张性心衰患者的生活质量和运动能力的临床研究RELAX试验只取得了中性结果。入选对象为DHF伴或不伴PH，采用双盲、安慰剂对照方法研究西地那非治疗DHF对运动耐力的影响。共入选例EF≥50％，NT-ProBNP或左室充盈压升高，运动耐力下降。西地那非组例，安慰剂对照组例，观察24周。结果表明一级终点氧消耗量峰值和二级终点6分钟步行试验、临床情况计分，两组间并无统计学差别。不良反应亦无显著性差异。因此未来仍需进一步观察其疗效。
可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂Riociguat可能有一定苗头。目前发表的LEPHT??II期临床研究，入选对象为LVEF≤40％且静息mPAP≥25mmHg的患者（非舒张性心衰）。由于主要终点降低肺动脉平均压（mPAP）没有达到，虽然可显著降低肺循环和体循环的阻力，增加心排量，可降低II类PH患者的血浆NT-Pro-BNP水平，但仍然为阴性结果。年CHEST报告Riociguat多中心试验DILATE-1研究对PH-DHF急性血流动力学和超声参数有一定作用和耐受性。Rho激酶信号途径抑制剂法舒地尔有血管舒张特性，对1类PH已经有多项临床研究成果，2类PH在DHF方面，目前只有动物实验发现可以改善左心室僵硬度，还需要临床试验的验证。还有一些药物如内皮素受体拮抗剂-马西替坦（Macitentan）另外一种sGC激动剂-Vericigat及磷酸二酯酶抑制剂米力农（Milrinone）等临床或基础试验也在研究中。
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