静脉血栓栓塞症（VenousThromboembolism，VTE）是一种高发病率和高致死率的疾病。就我国的静脉血栓栓塞症治疗现状而言，存在着比较高的误诊率和漏诊率。据流行病学调查估计，我国静脉血栓栓塞症的误诊率和漏诊率几乎达到90％，甚至有些患者在多次复诊之后仍被漏诊。而在静脉血栓栓塞症的治疗方面，也存在着不规范治疗的现象，即溶栓过度或泛滥以及抗凝不足。年8月22日，第十二届全国血管外科学术会议上，昆明医院金辉教授进行题为《VTE抗凝治疗领域的现状》的演讲，希望通过观点分享和碰撞，促进广大临床医师重视VTE的诊治工作。
一、静脉血栓栓塞症是人类健康的严重威胁静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），已经成为继缺血性心脏病和脑卒中之后第三大致残和致死的最主要原因[1]。国外统计数据显示，西方国家平均每16秒诊断1例VTE，每37秒发生1例VTE死亡事件，每年因VTE死亡患者人数超过,例[2]；年一项临床研究结果显示，静脉血栓的发生率为1.43‰，深静脉血栓的发生率0.93‰，肺栓塞的发生率为0.50‰[3]。
中国的流行病学调查数据[4～6]同样显示（图1）：VTE高危人群发病率与欧美国家相当，其中膝关节置换术后的患者发病率高达58.2％，为VTE最高发人群；重度瘫痪患者VTE发生比例40.0％，高发率位列第二；而急性脑卒中住院患者的发病率为21.7％，成为第三大VTE高危人群。
一项来自美国的回顾性研究[7]，纳入了年1月～年12月期间美国MarketScan商业和医疗保险数据中的万名患者，包括,例VTE患者，旨在评估美国VTE的流行病学状况并预测其发展趋势。该研究发现，随着时间的推移，VTE发生率逐年上升趋势明显（图2）。预计到年，美国成人VTE患者将达到万人。
8年，发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇文章[8]指出，肺栓塞是VTE急性死亡的主要原因。将近50％的近端DVT进展为PE，79％的PE患者合并下肢DVT。来自意大利的一项肺栓塞注册研究[9]入选47家中心例患者，研究发现PE患者30天累计死亡率与DVT患者相比统计学具有显著差异（13.0％vs.5.4％，P＝0.01），PE是最常见的院内早期死亡原因。因此，静脉血栓栓塞症目前成为人类健康的一大严重威胁。随着VTE发病率的不断提高，如何诊断及治疗VTE成为临床迫在眉睫的课题。
二、VTE的诊断
VTE诊断的重点之一在提高基层医务人员的认知,一项未完成的基层临床调查提示基层医务人员对DVT以及PE的认知严重不足,加之大部分患者就诊散布于各相关科室,规范诊疗建立需花大力气、长时间。
VTE的诊断可从DVT、PE两方面着手。DVT的主要临床表现为：患肢的突然肿胀、疼痛、组织张力增高，活动后加重，抬高患肢可减轻，静脉血栓部位常有压痛。发病1～2周后，患肢可出现浅静脉显露或扩张。血栓位于小腿肌肉静脉丛内时，Homans征和Neuhof征呈阳性。（Homans征：患肢伸直，足突然背屈时，引起小腿肌肉深部疼痛，为阳性。Neuhof征：压迫小腿后方，引起局部疼痛，为阳性。）严重的下肢深静脉血栓，患者可出现股白肿甚至股青肿。
PE的主要临床表现[10]：肺栓塞的临床表现主要决定于血管堵塞的多少、发生的速度，心肺的基础状态。基本有四个临床症候群：（1）急性肺心病：突然呼吸困难、濒死感、紫绀、右心衰竭、低血压、肢端湿冷，见于突然栓塞2个肺叶以上的患者。（2）肺梗塞：突然呼吸困难、胸痛、咯血、胸膜摩擦或胸腔积液。（3）不能解释的呼吸困难：栓塞面积相对较小，是提示死腔增加的唯一症状。（4）慢性反复－肺栓塞起病缓慢，发现较晚，主要表现为重症肺动脉高压和右心功能不全，是一种临床进行性类型。具体表现有：呼吸困难和气促、胸痛、晕厥、烦躁不安／惊恐、咯血、咳嗽、心悸。
DVT及PE不能仅根据临床表现做出诊断，还需要辅助检查证实。《中华医学会血管外科指南》指出：1.血浆D－二聚体测定：D－二聚体是代表凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志物，对于急性DVT的诊断，敏感性较高（＞99％），大于ug/L（ELISA法），有重要参考价值。可用于急性VTE的筛查、特殊情况下DVT的诊断、疗效评估、VTE复发的危险程度评估。2.彩色多普勒超声检查：敏感性、准确性均较高，是DVT诊断的首选方法，适用于对患者的筛选和监测。3.螺旋CT静脉及肺动脉成像：准确性较高。4.核磁静脉及肺动脉成像：该检查无需使用造影剂，有金属植入物及心脏起搏器植入者禁忌。5.静脉及肺动脉造影：准确率高，不仅可以有效判断有无血栓、血栓部位、范围、形成时间和侧支循环情况，而且常被用来鉴定其它方法的诊断价值。
三、VTE抗凝治疗的指南推荐多项循证试验数据均已表明，PE为VTE急性死亡的首要原因，并同时是院内最常见的早期死亡原因之一。因此，PE和DVT共称的VTE治疗成为血管领域高度 年美国胸科医师协会（ACCP）发布的第九版《抗栓治疗及预防血栓形成指南》（ACCP-9）[11]明确提出，对于急性DVT或PE，我们推荐初始治疗使用胃肠外抗凝药物治疗（证据级别ⅠB）或使用利伐沙班；中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）[12]表示，对于急性期DVT，建议使用维生素K拮抗剂联合低分子肝素或普通肝素，也可以选用直接或间接Ⅹa因子抑制剂；年ICSI的VTE诊治指南也指出，医师可考虑利伐沙班用于PE或DVT的初始治疗。
四、传统VTE抗凝方案存在局限
根据指南推荐，在DVT发病14天之内可以联合使用低分子肝素和华法林。因此DVT的传统抗凝治疗方案是注射低分子肝素＋口服华法林。该治疗方案疗效确切，但是它同时存在较大的局限。原因在于低分子肝素需要两种药物进行桥接，在用药过程中需要不断监测，并需要根据患者的情况不断调整药物剂量。由于注射用药，有些患者可能出现注射部位的皮肤反应。种种原因导致此种传统治疗策略不利于患者的长期耐受。
华法林虽然口服方便，但是它发挥药物效果的时间比较慢，并且其治疗窗狭窄，在与多种药物或食物相互作用的情况下，其治疗效果十分容易受到影响。这些局限性使得传统LMWH＋华法林的抗凝治疗无法达到理想疗效。
五、后华法林时代的药物治疗靶点之战
传统抗凝药物——肝素类药物的作用机制是通过抑制Ⅹa因子和凝血酶发挥抗凝作用的。通过凝血酶发挥抗凝作用，即就是肝素与抗凝蛋白结合，进而与凝血酶结合；而通过Ⅹa因子发挥抗凝作用，只需与抗凝蛋白结合就可以起到抗凝作用。另一种传统抗凝药物华法林是通过多靶点间接抑制凝血因子从而形成抗凝机制——即必须通过Vk、或者通过多靶点间接抑制凝血因子生成。这种多靶点作用将很大降低其抗凝疗效，主要原因在于：1.华法林只能抑制有活性的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）生成，但对血液中已存在的凝血因子无抑制作用，因此，需等待血液中的这些凝血因子相对耗竭后，才能发挥抗凝作用。2.华法林抑制抗凝物质蛋白C和蛋白S的合成，使用初期具有一定的促凝作用。
总而言之，华法林具有起效慢、治疗窗窄、存在众多食物和药物之间的相互作用，以及基因多态性代谢特征等多重药物局限性，使其必然退出这场激烈的抗凝战役。显然，我们已身处后华法林时代，获胜的战略焦点已集中于药物作用靶点的换代。NOACs（新型口服抗凝药物）——达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班可以从多靶点减少到单一靶点[13]，因此治疗效果更明确，更有效（图3）；其并发症同时得到有效控制。
六、针对VTE治疗的大型循证：EINSTEIN试验
新型口服抗凝药物开启了抗凝新时代。NOACs的口服生物利用度高，使用便捷性强，单靶点作用机制及直接抑制的优势已在临床应用过程中得以充分体现。以Ⅹa因子拮抗剂中的代表药物利伐沙班为例，作为DVT早期抗凝治疗的推荐药物，治疗剂量个体差异性小、无需监测凝血功能；并单药治疗急性DVT相较标准治疗证实获得非劣性疗效终点。
Ⅹa因子拮抗剂是所有抗凝药物治疗当中临床效果最好的药物，多项临床实验已证明该类药物具有临床上最佳的有效性，其中比较典型的是一项大规模Ⅲ期临床研究——EINSTEIN试验[14]。该研究属于随机、开放及事件驱动的非劣性研究，旨在评价利伐沙班在治疗急性DVT和预防VTE复发方面是否不劣于依诺肝素／VKA。该研究设计分别设置3、6及12个月的治疗期，主要有效性终点为首次复发性VTE，主要安全性终点是首次大出血／临床相关的非大出血。试验共入组名受试患者，其中名受试者被确诊为DVT不伴有症状性PE，另例患者明确诊断为PE伴有或不伴有症状性DVT。将所有患者人群随机分为NOACs（利伐沙班）治疗组，和传统抗凝（伊诺肝素＋VKA）治疗组，起始分别给予利伐沙班15mgbid／依诺肝素bid至少5天以上＋VKA（INR2.0～3.0）药物策略；治疗第21天时，NAOCs治疗组利伐沙班用药剂量调整至20mgqd，而传统药物治疗组依诺肝素剂量维持不变，统计并对比所有患者治疗后30天的疗效终点和安全终点获益。EINSTEIN试验结果表明，利伐沙班有效性终点不劣于依诺肝素＋VKA；安全性终点未增加主要大出血事件发生率，并且颅内出血显著获益。
诸如EINSTEIN、RECOVER、AMPLIFY、HOKUSAIVTE的Ⅲ期临床试验已经证实，新型口服抗凝药物疗效确定，且出血风险不高于传统抗凝治疗。因此，新型口服抗凝药物成为后华法林时代DVT抗凝有效的新生代治疗方法。
七、小结就目前临床整体抗凝治疗的情况，VTE已成为一种严重危害患者生命的血管性疾病，并且我国临床对DVT的诊断率有待提高。虽然传统的VTE抗凝治疗疗效确切，但是其治疗过程复杂、影响因素多、起效较慢、需两种药物桥接、临床依从性差、有效治疗率低。而多项DVT治疗的Ⅲ期临床试验结果证实：NOACs的疗效终点和出血安全性与标准治疗相当；为临床提供了单药VET抗凝治疗的选择方案；并颅内出血发生率显著降低。因此我们拭目，NOACs未来成为DVT抗凝的主流已是必然趋势。（本文文字及图表均根据金辉教授演讲编辑整理而成）
参考文献[1]RogerVL,GoAS,Lloyd-JonesDM,etal.Heartdiseaseandstrokestatistics-update:areportfromtheAmericanHeartAssociation[J].Circulation,,(4):e18-e [2]CohenAT,etal.Venousthromboembolism(VTE)inEurope.ThenumberofVTEeventsandassociatedmorbidityandmortality.ThrombHaemost;98:-. [3]NaessIA,ChrisiansenHrisiansenSC,RomundstadP,etal.Incidenceandmortalityofvenousthrombosis:apopulation-basedstudy[J].ThrombHaemost;5(4):-. [4]孙葵葵,王辰,庞宝森等.住院脑卒中患者下肢深静脉血栓形成发病情况分析[J].中华医学杂志,4,84(8):- [5]李小鹰,樊瑾,程友琴等.老年急症内科住院病人静脉血栓栓塞的患病率高但预防治疗率低[J]中华医学杂志9;89(2):- [6]余楠生,陈东峰.关节置换术后静脉血栓栓塞症的若干问题探讨.中国骨科,5,1(1):44-48 [7]DeitelzweigSB,JohnsonBH,LinJ,etal.PrevalenceofclinicalvenousthromboembolismintheUSA:currenttrendsandfutureprojections.AmJHematol.Feb;86(2):-20 [8]TapsonVictorF:Acutepulmonaryembolism.NEnglJMed8,:-. [9]SpencerFA,GoreJM,LessardD,etal.Patientout [10]何延政，肺栓塞［蒋米尔，张培华主编《临床血管外科学》］，1第3版，第3次印刷 [11]KearonC,AklEA,ComerotaAJ,AntithrombotictherapyforVTEdisease:AntithromboticTherapyandPreventionofThrombosis,9thed:AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.Chest.Feb;(2Suppl):eS-94S [12]中华医学会外科学分会血管外科学组,深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）.《中华外科杂志》年7月第50卷第7期- [13]AlbanS.Pharmacologicalstrategiesforinhibitionofthrombinactivity.CurrPharmDes.8;14(12):-75 [14]EINSTEINInvestigators,Oralrivaroxabanforsymptomaticvenousthromboembolism.NEnglJMed.Dec23;(26):-
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