指南与共识
中国成人系统性红斑狼疮
相关肺动脉高压诊治共识
国家风湿病数据中心
中国系统性红斑狼疮研究协作组
中国实用内科杂志，，35(2)：-
关键词:糖尿病肾病；临床诊断；共识
Keywords:diabetickidneydisease;clinicaldiagnosis;expertconsensus
结缔组织病(CTD)相关肺动脉高压(PAH)已成为风湿科医师必须面临的挑战[1]。其中系统性红斑狼疮(SLE)相关PAH的患病率在中国系统性红斑狼疮研究协作组(CSTAR)的注册研究中达3.8%[2]，且是继神经精神性狼疮、狼疮性肾炎之后，基础病器官损伤导致SLE患者死亡的重要原因之一[3-4]。另外，SLE相关PAH患病人数在我国的CTD相关PAH中比例近50%[5-7]。因此，制订我国成人SLE相关PAH的诊治共识(表1)，旨在建立我国CTD相关PAH诊治中心，提高我国SLE相关PAH的规范诊治水平，重在早期诊断、早期干预，加强患者教育与管理，以期改善我国SLE相关PAH患者的预后，进一步推动对CTD相关PAH的认识。
1
诊断
SLE导致肺动脉压力增高的原因非常复杂，本共识重在规范SLE所致肺高压(PH)中的第1类，即SLE相关PAH的诊治[8]。
SLE相关PAH的早期诊断分2个层面，一是指在PAH的亚临床期，即患者尚无明显临床症状时，通过风湿科医师对易发生PAH的SLE高危患者的规律随诊和有效筛查，并在心内科、呼吸科等相关科室的协助下进一步确诊PAH。其意义是在SLE相关PAH的病情早期(心功能Ⅰ~Ⅱ级)、肺血管病变尚处于可逆阶段时，针对SLE的免疫抑制治疗，更有效地阻止乃至逆转PAH，提供治疗窗口。二是指在PAH的临床期，即患者已出现乏力、心悸、活动后气短等症状时，通过相关科室确诊PAH后，重视SLE皮肤黏膜、血液、肾脏等方面的表现，并在风湿科医师的协助下进一步确诊SLE。其意义是在SLE相关PAH的任何阶段，SLE的免疫抑制治疗对阻止PAH的快速进展十分重要[9]。
1.1高危SLE相关PAH的筛查
国际公认对有症状的CTD患者应行PAH筛查[10]，本共识亦推荐SLE患者一旦出现PAH相关症状(乏力、活动后气短、心悸、晕厥、胸痛、咯血等)，应尽快行PAH的筛查。如筛查未提示PAH的可能，而患者的症状持续或加重，应在3~6个月内进行重复筛查。
国际上对无症状的CTD患者行PAH的筛查，仅推荐于系统性硬化症[11]。本共识基于CSTAR等的研究结果，强调SLE相关PAH的早期诊断，推荐对虽无PAH症状但病情活动的SLE患者(尤其存在心包炎、胸膜炎时)，应尽快行PAH的筛查。如筛查未提示PAH的可能，而患者SLE病情持续活动或加重，应在3~6个月内进行重复筛查。推荐对虽无PAH症状但存在抗RNP抗体和(或)雷诺现象的SLE患者，应规律进行PAH的筛查。如筛查未提示PAH的可能，而患者未出现SLE病情活动或新症状，应每年重复筛查1次[12-14]。
经胸超声心动图(TTE)是公认的筛查SLE患者PAH的无创性检查方法[15-16]，每例疑似PH的患者均应进行该项检查。肺动脉收缩压等于右室收缩压，而右室收缩压可通过收缩期右室与右房压差来估测。按照改良柏努力公式，右房、右室压差大约等于4V2[V:三尖瓣最大反流速度(TRV，m/s)]，则右室收缩压=4V2+右房压，右房压推荐用吸气末下腔静脉塌陷程度估测。但这样的方法会低估或高估肺动脉收缩压，超过10mmHg(1mmHg=0.kPa)的误差是很常见的。因此，临床上不能依赖TTE估测的肺动脉收缩压来确诊PAH。目前国际推荐TTE疑诊PAH的标准为:三尖瓣最大反流速度2.8m/s，肺动脉收缩压36mmHg[17]。同时提示PAH的征象还包括:右房室扩大、室间隔形状及功能异常、右室壁增厚及主肺动脉扩张等。但是上述这些特征的敏感性较差，而右心室负荷增加的心电图改变可能早于TTE。
肺功能的弥散功能(肺一氧化碳弥散量)下降，而通气功能(用力肺活量)正常，应作为SLE相关PAH的筛查方法之一，尤其适用于无PAH症状但存在抗RNP抗体的SLE患者的随访筛查。如肺一氧化碳弥散率呈下降趋势，且用力肺活量/肺一氧化碳弥散量比值升高(尤其是用力肺活量/肺一氧化碳弥散量比值1.6)，应警惕PAH的可能，但仍需TTE的进一步筛查[18]。
1.2SLE相关PAH确诊与鉴别诊断
RHC检查不仅是确诊PAH的金标准，也是指导、制定科学治疗方案必不可少的手段。在有经验的肺血管病诊治中心，RHC并发症发生率仅为1.1%[19]；刘永太等[20]报道，接受RHC的PAH患者无气胸、血胸、死亡或导致住院时间延长等严重并发症的发生。RHC必须测定右心房压力、肺动脉压、混合静脉血氧饱和度(SvO2)、肺动脉楔压、心输出量、肺血管阻力。SLE患者PAH的确诊要依据RHC所测的血流动力学指标:在海平面静息状态下，RHC测的平均肺动脉压≥25mmHg(平均肺动脉压参考值≤20mmHg，临界值为21~24mmHg)，肺动脉楔压≤15mmHg，肺血管阻力3WU，而心输出量正常或下降[12，21]。
SLE患者首次经RHC确诊PAH后，同时推荐行急性血管反应试验。急性血管反应试验是筛选肺血管痉挛等可逆因素的有效手段[22]。目前我国推荐急性血管反应试验的药物为雾化吸入伊洛前列素(表1)，必须同时满足下述3项标准，才可诊断为急性血管反应试验结果阳性[17，23]:平均肺动脉压下降≥10mmHg，且平均肺动脉压≤40mmHg，同时心输出量增加或不变。
SLE相关PAH在确诊时仍需注意鉴别可能存在或并发的其他情况[24]:(1)第2类PH:SLE合并瓣膜病变(如无菌性心内膜炎、二尖瓣或主动脉瓣大量反流)、心肌病变可导致左心疾病引起的PH，在TTE筛查PAH时多能明确提示，而RHC测的肺动脉楔压15mmHg是重要的鉴别指标。(2)第3类PH:SLE合并肺间质病变或淋巴细胞细支气管炎时可导致肺部疾病引起的PH，在肺功能筛查PAH时出现通气功能障碍提示此类PH，进一步行胸部高分辨CT多能明确，需要注意的是RHC测的肺动脉楔压≤15mmHg不能将此类PH与PAH相鉴别。(3)第4类PH:SLE继发抗磷脂综合征时可导致慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)[25-26]，同样RHC测的肺动脉楔压≤15mmHg不能与PAH相鉴别，因此在首次确诊SLE相关PAH时，尤其是存在抗磷脂抗体时(无论是否能确诊抗磷脂综合征)，推荐采用肺通气灌注扫描(V/Q)进行筛查，如V/Q阴性可除外CTEPH，而CT肺动脉成像阴性不能作为除外CTEPH的依据；如V/Q提示CTEPH，肺动脉造影则可作为确诊或除外CTEPH的依据[27]。(4)其他:SLE亦可合并肺动脉狭窄、肺静脉闭塞病等特殊情况[28]，但临床非常少见。值得注意的是，SLE患者病情复杂，可能出现PAH与其他类别PH同时存在的情况，更需要多学科协作明确诊断。
2
评估
SLE相关PAH的评估旨在确诊PAH后对基础病SLE的病情评估和对PAH严重性的评估，以指导选择相应的治疗策略。同时，SLE相关PAH的评估也用于随诊PAH时的病情变化的评判，以指导相应的治疗调整。
2.1SLE的评估
SLE相关PAH的评估首先是对基础病SLE的评估，指对SLE的活动性评估，其评估体系分两大类:一是整体评估，对患者整体病情进行评估，以SLE疾病活动指数(SLEDAI)为代表[29]，通常SLEDAI4为SLE病情处于临床相对缓解状态；二是各个器官和(或)系统评估，对每个特定器官的病情进行评估，以不列颠群岛狼疮评估小组量表(BILAG)为代表[30]，通常BILAG各系统评分为C/D/E级表示SLE病情处于临床相对缓解状态。所有体系均有各自特定的项目，且会对需要评估的内容进行详尽的定义。但事实上所有体系均未能对PAH进行评估，因此临床医师的整体评估(PGA)往往是风湿科医师最终的评判，通常PGA1为SLE病情处于临床相对缓解状态，而PGA增加0.3分提示病情有活动可能。
2.2PAH的评估
SLE相关PAH的评估其次是对器官损伤PAH的评估，指对PAH的严重性评估，其评估是综合指标，包括功能评估、血清学指标、影像学评估、血流动力学评估，乃至患者生活质量的评估。
PAH功能评估是临床上最为重要且简便易行的评估方法，包括:(1)WHO功能分级:分为Ⅰ~Ⅳ级，其与PAH的预后直接相关，Ⅰ/Ⅱ级患者的生存期显著高于Ⅲ级或Ⅳ级患者。确诊PAH时的功能分级可作为独立预后指标，而治疗前后的功能分级变化是疗效评判的重要指标。(2)6min步行距离:6min步行距离是指患者在可耐受状态下6min内步行的最长距离，其与BORG呼吸困难指数(BDI)联合用于评估PAH预后[31]。6min步行距离缩短(合并BDI升高)提示PAH病情进展，预后不佳。(3)心肺运动试验:这是一项整体定量评估心肺功能的重要检查。PAH患者活动耐力明显受损，心肺运动试验测的峰值氧耗量(VO2max)下降，提示PAH患者心功能差，预后不佳[32-33]。
PAH血清学评估也是临床上简便易行的评估方法，脑钠肽(BNP)和脑钠肽前体(NT-proBNP)最为常用[34-35]。具有生理活性的脑钠肽主要由心室的心肌细胞合成，其前体蛋白proBNP裂解后生成无生物活性的NT-proBNP，具有生物学性质稳定、半衰期长等特点，已成为评价右心功能、PAH危险分层和预后的应用最广泛的指标。BNP和(或)NT-proBNP水平升高提示PAH病情进展，预后不佳。
PAH影像学评估是临床上重要的无创评估右心功能的方法。提示PAH病情严重和预后不佳的TTE测定的内容包括:心包积液、右心室或右心房增大、右心室整体功能(如Tei指数0.88)及三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)15mm，而根据三尖瓣反流速度估计的肺动脉压与疾病严重程度无确切相关性。心脏磁共振可准确测量右室的大小和功能。提示PAH严重程度及预后的心脏磁共振指标包括右室射血分数、右室搏出量、右室舒张末期容积、左室舒张末期容积、心室质量指数、主肺动脉面积变化(RACmainPA)、室间隔偏移程度、平均肺动脉血流速度及延迟强化等[36-37]。
通过有创的RHC检查行PAH血流动力学评估，虽然有一定难度，但仍是最为可靠的评估PAH严重程度的方法[38]。RHC测的SvO2降低、右房压升高、心输出量下降和肺血管阻力升高，均提示PAH病情进展，预后不佳[39]。推荐SLE相关PAH患者在治疗前行RHC检查以评价疾病的严重程度，在随诊过程中则可通过复查RHC有效评判PAH的病情变化，以辅助决定是否已达到治疗目标或仍需加强治疗。
3
治疗
SLE相关PAH的治疗共识，旨在针对SLE患者PAH确诊和评估后的综合治疗方案的确定，并推荐相应的治疗目标，以更好地指导医生与患者共同制定最佳方案。
3.1目标
SLE相关PAH治疗的终极目标是最大程度地改善患者的预后，提高患者的生活质量。短期目标是延长临床恶化的时间(timetoclinicalworsening，TTCW)，推荐双重达标:(1)SLE病情缓解:以SLEDAI4，BILAG各系统评分为C/D/E级及PGA1分表示SLE病情处于临床缓解状态；(2)PAH的临床达标，需满足下述所有标准才能定义为临床达标[40]。临床方面:无右室功能衰竭的表现，无晕厥发作；功能方面:WHO心功能稳定在Ⅰ~Ⅱ级，6min步行距离~m，心肺运动试验:VOO2max15mL/(min·kg)；血清学:脑钠肽50ng/L或NTproBNPng/L(正常或接近正常)；影像学方面(TTE或心脏磁共振):提示右室结构及功能正常或接近正常(如心脏磁共振测的右室射血分数50%)；RHC方面:右房压8mmHg，心指数(CI)≥2.5L/(min·m2)。特别需要强调的是:要避免仅凭肺动脉压的变化判断治疗是否达标，因为肺动脉压受肺循环阻力和右心功能的共同影响，终末期PAH患者肺动脉压下降有可能是病情进展的标志。而上述PAH临床达标的标准只是原则，在临床实践中应个体化；在SLE相关PAH的治疗过程中不能片面地将PAH完全隔离出来单独评估，应将PAH作为SLE系统受累的一部分进行全面的综合评估。
3.2SLE的治疗
SLE相关PAH基础病的治疗对改善和稳定PAH的病情至关重要[9，41-42]。根据SLE病情是否活动及PAH是否达标来尽可能确定SLE的治疗方案:(1)SLE活动而PAH未达标:通常需要积极的诱导缓解治疗，即大剂量糖皮质激素(对病程短、进展迅速的SLE相关PAH患者，可考虑糖皮质激素冲击治疗)。免疫抑制剂可考虑环磷酰胺、霉酚酸酯等作用较强的药物[43-44]。(2)SLE缓解且PAH已达标:通常仅需维持缓解治疗，即小剂量糖皮质激素。免疫抑制剂选择可长期应用的霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或羟氯喹等。(3)SLE活动而PAH已达标:应兼顾SLE其他受累系统的病情，由风湿科医师决定，通常需要适度的巩固缓解治疗，即中至大剂量糖皮质激素。免疫抑制剂可考虑环磷酰胺、霉酚酸酯或硫唑嘌呤等作用较强的药物。(4)SLE缓解而PAH未达标:这是临床最为困难的选择，通常在SLE维持缓解治疗的基础上加强针对PAH的治疗(如PAH靶向药物联合治疗)，如果PAH病情仍未改善或进展则需考虑积极的SLE诱导缓解治疗。
3.3PAH的治疗(可参考肺高血压诊断与治疗指南)
SLE相关PAH针对PAH的治疗亦十分重要，分为一般治疗、肺血管扩张治疗和其他治疗。一般治疗包括吸氧、利尿、抗凝、强心，这是针对所有SLE相关PAH未达标的患者的基础治疗，如PAH已持续达标则可考虑逐渐减停相关治疗。肺血管扩张治疗包括:(1)钙通道阻滞剂:只有急性血管反应试验阳性的特发性肺动脉高压患者才可能从钙通道阻滞剂治疗中获益，而急性血管反应试验阳性的SLE相关PAH患者钙通道阻滞剂治疗的获益情况不明确。此类患者可尝试先用钙通道阻滞剂治疗并每3个月密切随访，一部分患者可能获得病情改善、且持续6~12个月有效才能长期应用钙通道阻滞剂；而对疗效不佳的患者应逐渐减量至停用。(2)靶向治疗:作为PAH治疗的最新进展极大改善了此类患者的预后，包括内皮素受体拮抗剂(ERAs)、前列环素类似物(PGs)、5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i)和鸟苷酸环化酶激动剂(表2)。
除作用于肺血管平滑肌细胞抑制收缩外，亦有拮抗平滑肌细胞增殖的作用，可单独或联合治疗未达标的SLE相关PAH患者[45-46]。目前在我国有PAH注册适应证的药物虽然只有波生坦、安立生坦、伊洛前列素和曲前列尼尔，但PDE-5i治疗PAH已在国内广泛使用，疗效可靠、价格相对低廉且不良反应少。因此，推荐规范使用这类药物也是本共识中的重要内容。其他治疗包括肺移植术(目前倾向于经充分联合PAH靶向药物治疗仍疗效不佳者应尽早考虑此手术)和球囊扩张房间隔造口术(作为PAH患者的姑息性治疗手段或肺移植前的过渡性治疗措施)。
4
随诊与管理
SLE相关PAH患者随诊旨在评判疗效以实现最短时间内的双重达标。而针对已达标患者的随诊则注重评判病情反复或临床恶化(WHO功能分级增加或持续Ⅳ级无改善，6min步行距离较基线下降15％，需增加PAH靶向治疗药物或静脉利尿剂，需行房间隔造口或肺移植，住院或死亡)，以期及时调整治疗方案，实现持续达标。SLE相关PAH患者随诊间隔在未达标或病情尚未稳定时应为1~3个月，在已双重达标时应为3~6个月，临床恶化应随时就诊。
SLE相关PAH患者随诊常规指标包括SLE的病情评估(SLEDAI/BILAG/PGA)和PAH的病情评估(WHO/6min步行距离/脑钠肽/TTE)，心脏磁共振应常规每年复查1次以评估右心功能。RHC复查(心脏磁共振需同时复查)应在SLE相关PAH已双重达标或临床恶化时进行，以决定PAH靶向药物的增减。
SLE相关PAH持续双重达标后，在SLE维持缓解方案的基础上，是否可考虑PAH相关治疗药物的减停，目前国际上并无确切研究结果。SLE相关PAH的特殊性在于一些病情较轻的患者在针对SLE基础病的积极免疫抑制治疗下，PAH进展可能得到控制甚或逆转，为逐渐减停PAH的靶向治疗和一般治疗创造了可能，但仍要保持每3~6个月评估，一旦发现病情恶化应继续加用相关药物。而SLE的维持缓解治疗方案应最终考虑减停的可能，以尽可能保证SLE相关PAH双重达标后减少复发的可能。
SLE相关PAH患者一旦因突发右心衰竭往往于急诊就诊。国内的研究显示，超过10%的SLE急诊事件与PAH相关；而SLE相关PAH急诊事件病死率达50%，其半数在急诊24h内死亡。因此应提高急诊医师对本病的预警级别和处理能力。而保持SLE相关PAH患者血流动力学稳定是急诊的第一要务:应避免使用体循环扩张血管药物(如钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类等药物)，第一时间寻求PAH的专业会诊，第一时间积极启动PAH靶向药物联合治疗可能改善短期预后[47-48]。
SLE相关PAH作为高危患者管理，除强调规律随诊、遵嘱服药外，还应得到更专业的生活指导和心理指导。主要包括:(1)适当运动:避免高强度运动或缺氧条件的旅行(如高原、飞行)；(2)避免感染:重视感染对病情加重的危害，应平衡免疫抑制治疗的强度，定期预防性注射流感疫苗和(或)肺炎疫苗；(3)严格避孕:不建议SLE相关PAH患者妊娠；(4)坚定信心:应避免悲观和放纵的情绪，积极配合诊治。
附录1:风湿科SLE相关PAH诊治流程图
SLE:系统性红斑狼疮;PAH:肺动脉高压;TRV:三尖瓣最大反流速度;PASP:肺动脉收缩压;FVC:用力肺活量:DLCO:一氧化碳弥散量;mPAP:平均肺动脉压;PAWP:肺动脉楔压;PVR:肺血管阻力;SLEDAI:SLE疾病活动指数;BILAG:不列颠群岛狼疮评估小组量表;PGA:临床医师整体评估
附录2:中国CTD相关PAH诊治中心的建议标准
1科室基本标准
1.1医院，卫生行政部门核准登记的风湿(免疫)科；
1.2开展CTD相关PAH临床诊疗工作2年以上，有独立的床位且年收治RHC确诊的CTD相关PAH患者10例以上，能为CTD相关PAH患者提供紧急危重病情的救治；
1.3具有固定的风湿科CTD相关PAH的专病门诊，随诊CTD相关PAH患者50例以上，能为此类患者提供持续的门诊服务；
1.4与心脏科、呼吸科和放射科协作，能通过RHC(20例/年)、超声心动图、心脏核磁检查对患者进行规范评估；
1.5具有参加CTD相关PAH临床研究的意愿和经历；
1.6具有丰富的教学培训经验，每年CTD相关PAH培训≥2次。
2人员基本标准
2.1医院至少有3名风湿科医护人员负责CTD相关PAH诊治工作，其中至少有1名副高级以上职称医师，1名中级职称医师，1名研究助理(可为护士)；
2.2医院至少有2名心脏科、呼吸科或放射科主治职称以上的医师负责CTD相关PAH的PAH的血流动力学和影像学评估。
中国成人系统性红斑狼疮相关肺动脉高压诊治共识组成员名单(略)。
中国成人系统性红斑狼疮相关肺动脉高压诊治共识撰写组成员名单(略)。
参考文献略。-END-
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